资讯动态

安渡生物资讯一览




资讯动态
安渡:从临床前到上市的桥梁
来源:研发客 | 作者:研发客 | 发布时间: 2021-10-08 | 381 次浏览 | 分享到:

国家药监局药品审评中心(CDE)在8月发布了《创新药临床药理学研究技术指导原则》的征求意见稿,这标志着中国即将正式要求各药企把完整具体的临床药理数据纳入新药上市申请(NDA)的申报。

根据征求意见稿,提交NDA申报时,必须包括所有临床药理学研究项目列表。同时文件特别提到,定量药理和量化分析是提高创新药研发效率和成功率的关键,而非传统的PK/PD研究。

 

“这显然是药监局支持中国开始从me-too药物制造大国向first-in-class的研发大国转型。而要做创新药,临床药理研究是关键。”安渡生物联合创始人王冰博士对研发客说,这对安渡是一个发展的契机:“国内外大部分CRO公司的经验在于Ⅱ和Ⅲ期,而研发公司的创始人大多是做基础科研或生产技术研究。安渡的优势之一,就是打通临床前到临床这段药物开发的关键阶段。”

 

临床药理对研发的价值

作为全球各大创新药企核心竞争力之一的临床药理学研究,到底能给新药研发带来怎样的价值呢?具有丰富临床药理经验的王冰博士利用和定量药理密切相关的模型引导的药物开发(MIDD)做了深度解释。

20多年前,当他自己早年在安进做新药研发的时候,公司已开始用模型来指导药物研发。后来,王冰博士把这个理念带到了阿斯利康,创建和领导公司大分子临床药理和定量药理部门。

“据我所知,MIDD在欧美各药企的新药开发过程中已被熟练运用多年。建模和导入可以说贯穿了从临床前到临床和入市申报的整个过程,其重要性不言而喻。本次CDE的文件中特别提到定量药理和模型,也是看到了它对于推进创新药研发的重大价值。”王冰博士说。


王冰博士


他接着解释做定量药理主要有三个目的:描述、解释和预测,而最终的目的是为了预测。
“预测范围可以很广,包括给药剂量、间隔、疗效和安全。精准的预测不仅可以加速临床开发,有时还可以取代一些不必要的临床试验,大大节省企业的研发成本和时间。”他说。

阿斯利康在8月被FDA批准的中重度系统性红斑狼疮药物Saphnelo (anifrolumab) 可以看作是一个典型的依靠临床药理成功的案例。王冰博士团队在该药FIH单剂量临床试验结果就通过模型预测确定了最佳给药的剂量和间隔。具体来说,是基于硬皮病患者PK数据建立了单抗-受体互相作用的模型,整合干扰素基因标记数据建模,再通过数千次临床试验模拟来评估各给药剂量和间隔对临床疗效的影响。如果按照传统的做法,一个非肿瘤创新药需要开展多个临床Ⅱ期试验才能确定最佳剂量。

阿斯利康另一个受益于临床药理研究的药物是2017年被FDA批准的哮喘新药Fasenra(benralizumab)。这是全球首个通过建模模拟决定Ⅲ期剂量并上市的药物。当时王冰博士带领的团队通过临床Ⅲ期模拟给出的最佳剂量是之前的Ⅰ、Ⅱ期临床并没有使用过的剂量,最后Ⅲ期做出的结果和模型预测的结果一致。王冰博士团队还为此得到了FDA的表扬。

安渡还曾经参与一个国内客户的癌症药物研发,目的是为儿童选择给药剂量。模型得出的结论是儿童可以直接进入下一期临床试验,无需从无效剂量开始爬坡。在和CDE的会谈中,CDE接受了模型的建议, 加速了临床速度。


国内目前大量的研发经验都在me-too /me-better的药物上。这些药物的靶点是已知的,可通过已有的临床数据做参考,但如果做创新药,需要面对的是一个全新的靶点,没有任何已知临床数据可做参考。


“我们研发全新靶点的创新药,从最初的靶点选择到进入最后的关键Ⅲ期试验,模型和生物标记物是推进过程中两个必要条件,缺少了一个就无法进行到下一个研发阶段。”王冰博士解释。“临床药理研究模型的一大作用就是让我们利用有限的数据来得到足够多的信息,以便在临床进行中的每个关键节点进行判断和预测,少走甚至不走弯路。”王冰博士说。


王冰博士认为,生物标记物的选择对预测结果的可靠性同样非常关键。对于新药研发来说,能做的临床试验次数是有限的,越到后期能够调节的因素就越少。如果说在Ⅰ和Ⅱ期还可以对剂量、给药间隔、适应症和临床终点等进行修正,那到了Ⅲ期,能变的也许只有最佳剂量。这在安渡支持全球首款CD47抗体药物magrolimab(5F9)的研发中得到了体现。作为一个全新靶点抗体,Ⅰ期临床的设计和数据杂乱,很难说哪些数据是关键的,大大增加了临床药理的工作难度。安渡通过分析PK数据,协变量分析,量效关系等数据整合建模,经过大量试验模拟,成功得出每两周30mg/kg最佳剂量,亮丽的临床试验结果也顺势把CD47推到了全球热捧靶点的地位。

富有经验的团队

但要在有限的信息里做出比较可靠的判断,没有做创新药的大量经验积累是不行的。然而,具有丰富新药研发经验的临床药理人才在全球范围内都是凤毛麟角。在安渡的核心团队中,包括王冰博士在内的四位联合创始人的背景却几乎涵盖了定量药理、实验室服务、转化医学、临床试验管理等转化科学的各个主要方面,对创新药研发可提供全面支持。联合创始人中的曾荣博士,更是全球少有的免疫原性评估专家。

 

曾荣博士

免疫原性评估在做仿药或类似药的过程中无需多加考虑,但对于创新药研发来说却是重要一环。在美国,FDA直到2019年才正式颁布《治疗型蛋白药物的免疫原性评估指南》(Immuniogenicity Assesement for Therapeutic Protein Products) ,但这之前,各大药厂已经通过定期开会,制定出了免疫原性评估方面的标准。而曾荣博士在FDA征求意见时给出过专业意见。

在国内,曾荣博士亦参与修改CDE在今年3月出台的《药物免疫原性研究技术指导原则》,主要针对创新大分子药物研发,例如现在受到研发公司和资本市场追捧的ADC药物。

多年参与ADC研发

安渡目前在美国支持多个ADC药物临床项目,在国内也在和主要的ADC药物研发企业商谈中。因为有多年参与跨国药企ADC药物的研发经验,王冰博士对该类药物有自己的看法。

“根据临床前数据,很多时候大家会觉得小分子药物的毒性越大越好。但事实并非如此。同理,也不一定说抗体对靶点的亲和力越高越好。”他说。开发一个ADC药物的挑战是多重的,需要考虑的因素也很多。比如抗体和小分子药物的连接物的稳定性,小分子药物和单抗的比例,小分子药物本身的毒性等都会影响药物的有效性和安全性。

“安渡是座桥梁“

2018年成立于美国的安渡目前在中美有多个基地。美国团队主要支持在美国的临床和NDA申报。而国内由于做创新药刚起步,因此中国团队的项目大多以临床前研发为主,包括通过动物数据预测Ⅰ期起始剂量来支持IND申报和根据FIH数据选择临床Ⅱ期剂量(RP2D)。

 

安渡中美团队往往利用时差来进行合作,大大提高了服务效率。比如去年,美国团队同时有多个药物在做NDA申报,其中包括一个国内客户的药物在美国的申报和两个跨国药企NDA申报,时间非常紧张,工作量也十分巨大。好在有时差,让位于杭州的中国团队在白天登录美国服务器协助工作,确保美国团队上班后可以无缝衔接。

由于服务对象多为创新药项目,安渡生物目前的客户还是以欧美药企为主。不过,看到国内的创新势头以及CDE出台的新药研发规范化文件,王冰博士对中国客户在未来两年内的快速增长非常有信心。

最近,公司完成了数千万美元B轮融资,本轮融资由红杉中国和高瓴创投共同领投,招银国际、和玉资本及老股东凯风创投跟投。王冰博士说这是因为投资人看到了市场的巨大潜力和安渡独特的竞争力。

“安渡是座桥梁,连接的不仅是临床前到临床到入市申报,还有中国和全球的市场。我们的目标只有一个,就是为世界各地的创新药企提供最好的临床药理服务,做新药研发的合作者。”王冰博士说。